May 23, 2023
Identificazione dell'età
Nature Communications volume
Nature Communications volume 14, numero articolo: 2836 (2023) Citare questo articolo
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Uno degli eventi chiave nell'encefalite virale è la capacità del virus di entrare nel sistema nervoso centrale (SNC). Diversi virus encefaliti, incluso il virus La Crosse (LACV), inducono principalmente encefalite nei bambini, ma non negli adulti. Questo fenomeno è stato osservato anche nei modelli murini LACV, in cui il virus ottiene l'accesso al sistema nervoso centrale degli animali svezzati attraverso la perdita vascolare dei microvasi cerebrali, probabilmente attraverso le cellule endoteliali capillari cerebrali (BCEC). Per esaminare i fattori regolatori specifici dell'età e della regione della perdita vascolare, abbiamo utilizzato la trascrittomica dell'intero genoma e lo screening mirato di siRNA per identificare i geni la cui soppressione ha influenzato la patogenesi virale nei BCEC. Ulteriori analisi di due di questi prodotti genetici, Connexin43 (Cx43/Gja1) ed EphrinA2 (Efna2), hanno mostrato un effetto sostanziale sulla patogenesi del LACV. L'induzione di Cx43 da parte dell'acido 4-fenilbutirrico (4-PBA) ha inibito la malattia neurologica nei topi svezzati, mentre la carenza di Efna2 ha aumentato la malattia nei topi adulti. Pertanto, mostriamo che Efna2 e Cx43 espressi dai BCEC sono mediatori chiave della neuroinvasione e della malattia neurologica indotta da LACV.
La Crosse Virus (LACV), un virus RNA a senso negativo appartenente alla famiglia dei bunyaviridae1, è una delle principali cause di encefalite arbovirale nei bambini2. Negli adulti, l'infezione da LACV causa generalmente una sindrome febbrile molto lieve3. La maggiore incidenza di malattie neurologiche nei bambini rispetto agli adulti suggerisce differenze legate all’età che potrebbero essere responsabili della capacità del virus di accedere al sistema nervoso centrale (SNC) e/o causare danni al suo interno. Comprendere queste differenze potrebbe fornire strade per la prevenzione o il trattamento dell’encefalite da LACV.
La barriera ematoencefalica (BBB) è una barriera selettivamente permeabile che svolge un ruolo importante nell’inibire l’accesso degli agenti patogeni al sistema nervoso centrale. La barriera emato-encefalica (BBB) è composta principalmente da cellule endoteliali capillari cerebrali (BCEC) con astrociti, membrana basale e periciti vicini, che interagiscono con i neuroni circostanti e la microglia per formare l'unità neurovascolare4. La permeabilità selettiva attraverso i BCEC è definita da diverse proteine trasportatrici e trasportatrici insieme alle proteine della giunzione stretta (TJ), della giunzione aderente (AJ) e della giunzione gap (GJ) (collettivamente proteine della giunzione cellulare (CJ))5,6. L'integrità del BBB viene rafforzata durante lo sviluppo7,8. Raggiunge il suo picco nell'età adulta e poi si indebolisce gradualmente con l'età a causa della ridotta espressione della proteina CJ e del deterioramento funzionale dei trasportatori9,10.
La patologia osservata nell'encefalite LACV indica una sostanziale rottura della BEE. L'analisi immunoistochimica (IHC) delle biopsie cerebrali di pazienti affetti da LACV mostra un rivestimento mononucleare perivascolare con aggregati focali di cellule immunitarie11 e ulteriori studi hanno dimostrato lesioni vascolari indotte da encefalite da LACV12. Pertanto, l'encefalite da LACV è strettamente associata a patologie e anomalie neurovascolari.
Un'encefalite LACV e una patologia vascolare dipendenti dall'età si osservano nel modello murino C57BL/6. I topi svezzati (~ 3 settimane di età) sono altamente suscettibili all'infezione da LACV del sistema nervoso centrale e sviluppano la malattia clinica a seguito di un'infezione periferica (intraperitoneale, IP) o diretta del sistema nervoso centrale (intracerebrale, IC). Al contrario, i topi adulti di età ≥ 6 settimane sono resistenti all'infezione periferica (IP) ma sono suscettibili all'infezione diretta del sistema nervoso centrale (IC)13,14,15. Pertanto, esiste una chiara differenza legata all’età nella capacità di LACV di accedere al sistema nervoso centrale in seguito a un’infezione periferica.
Gli studi sulla suscettibilità correlata all’età mostrano un aumento delle perdite vascolari e la rottura della BBB nei topi giovani in seguito all’infezione da LACV. Sebbene i BCEC infetti da LACV non siano facilmente osservabili in vivo, la rottura della BBB è mediata dalla perdita specificatamente attraverso i microvasi/BCEC nella regione del bulbo olfattivo (OB)/nucleo olfattivo anteriore (AON), ma non quelli nella corteccia (CT ) regione16. La perdita virale generalmente raggiunge il picco 3 giorni dopo l'infezione (dpi) e l'infezione virale dei neuroni viene osservata nelle regioni associate a questa perdita vascolare. In uno studio precedente abbiamo dimostrato che una risposta età-specifica dei microvasi cerebrali/BCEC provoca effetti citopatici differenziali e suscettibilità al LACV. Inoltre, utilizzando frammenti di microvasi cerebrali isolati ex vivo e colture in vitro di BCEC primari isolati da topi svezzati e adulti, abbiamo dimostrato che i BCEC svezzati sono più inclini all'infezione da LACV, alla formazione di aggregati simili a sincizi e alla morte delle cellule circostanti17. Le risposte BCEC possono essere controllate da diversi fattori tra cui la risposta immunitaria dell'ospite, la sopravvivenza cellulare, l'espressione delle proteine CJ funzionali, il mantenimento dei vasi sanguigni o le interazioni multigeniche. L'identificazione dei fattori che differiscono tra i microvasi/BCEC cerebrali dello svezzamento e dell'adulto durante l'infezione da LACV può fornire informazioni sui fattori critici nella prevenzione della neuroinvasione di LACV.