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Oct 03, 2023

Mirato e completo

Communications Biology volume

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 619 (2023) Citare questo articolo

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Il Mozambico è uno dei quattro paesi africani che rappresentano oltre la metà di tutte le morti per malaria nel mondo, ma si sa poco sulla struttura genetica del parassita in quel paese. Abbiamo eseguito l’amplicone di P. falciparum e il sequenziamento dell’intero genoma su 2251 campioni di sangue infetto da malaria raccolti nel 2015 e nel 2018 in sette province del Mozambico per genotipizzare marcatori di resistenza antimalarica e interrogare la struttura della popolazione di parassiti utilizzando microaploti dell’intero genoma. Qui mostriamo che gli unici marcatori associati alla resistenza osservati a frequenze superiori al 5% erano pfmdr1-184F (59%), pfdhfr-51I/59 R/108 N (99%) e pfdhps-437G/540E (89%). La frequenza dei mutanti quintupli pfdhfr/pfdhps associati alla resistenza alla sulfadossina-pirimetamina è aumentata dall'80% nel 2015 all'89% nel 2018 (p <0,001), con un'eterozigosi attesa inferiore e una maggiore correlazione dei microaplotipi che circondano i mutanti pfdhps rispetto ai parassiti wild-type suggestivi di recente selezione. Anche i mutanti quintupli pfdhfr/pfdhps sono aumentati dal 72% nel nord al 95% nel sud (2018; p < 0,001). Questo gradiente di resistenza è stato accompagnato da una concentrazione di mutazioni in pfdhps-436 (17%) nel nord, un aumento da sud a nord della complessità genetica delle infezioni da P. falciparum (p = 0,001) e una firma microaplotipica di differenziazione regionale . La struttura della popolazione parassitaria qui identificata offre spunti per guidare gli interventi antimalarici e le indagini epidemiologiche.

Il Mozambico è tra i dieci paesi con il più alto tasso di malaria a livello mondiale, con circa 10,2 milioni di casi stimati nel 20211. La trasmissione della malaria è molto eterogenea nel paese, con un tasso elevato al nord e una trasmissione molto bassa al sud, richiedendo quindi diverse misure strategie per un controllo efficace e una potenziale eliminazione2. Il trattamento precoce della malattia malarica con terapie combinate a base di artemisinina (ACT) e l’uso di farmaci antimalarici per la profilassi e la prevenzione rimangono fondamentali per il controllo della malaria e, in ultima analisi, per l’eliminazione della malaria. Tuttavia, la resistenza all’artemisinina3 e ai farmaci associati4, nonché alla sulfadossina-pirimetamina (SP) utilizzata per la chemioprevenzione5, minaccia lo sforzo globale volto a ridurre il peso della malaria6.

La sorveglianza dell’efficacia antimalarica è fondamentale per mitigare e gestire il rischio di resistenza ai farmaci antimalarici4. L'identificazione di marcatori molecolari di resistenza antimalarica ha portato ad approcci genetici che possono integrare gli studi sull'efficacia terapeutica che seguono protocolli standardizzati6,7 per confermare la resistenza, monitorare le tendenze e generare segnali di allarme precoce6. Nel caso dell'artemisinina, la resistenza parziale (eliminazione ritardata del parassita) è stata collegata a mutazioni nella regione dell'elica pfkelch133,6. Nella sottoregione del Grande Mekong, l'emergenza di queste mutazioni è stata associata a mutazioni nella proteina ribosomiale 10 dell'apicoplasto di P. falciparum (pfarps10; PF3D7_1460900), nella ferrodossina (pffd, PF3D7_1318100), nel trasportatore della resistenza alla clorochina (pfcrt; PF3D7_0709000) e nella resistenza multifarmaco 2 ( pfmdr2; PF3D7_1447900) geni8. Recentemente, la mutazione validata pfkelch13 R561H è stata rilevata in Ruanda9 e Tanzania10, mentre A675V e C469Y sono state associate a un'emivita di eliminazione prolungata del parassita in Uganda11.

Lo sviluppo della resistenza ai farmaci partner dell'ACT continua a rappresentare una sfida nel trattamento della malaria4. L'aumento della resistenza alla piperachina è stato associato a un'amplificazione genetica di una sezione del cromosoma 14 che coinvolge i geni plaspepsina 2 e 312, nonché a polimorfismi a singolo nucleotide in un presunto gene dell'esonucleasi (pfexo, PF3D7_1362500) negli isolati parassitari provenienti dalla Cambogia12. Le mutazioni nel gene del trasportatore 1 della resistenza multifarmaco (pfmdr1) (N86Y, Y184F e D1246Y) sono state associate ma non completamente convalidate con la suscettibilità a più farmaci4,6, tra cui artesunato-amodiachina e artemetere-lumefantrina13. La mutazione K76T in pfcrt, insieme a diversi gruppi di mutazioni in altri codoni (inclusi C72S, M74I, N75E, A220S, Q271E, N326S, I356T e R371I) è stata collegata alla resistenza alla clorochina4,6,14. Infine, il fallimento del trattamento clinico con SP è stato collegato alle mutazioni A437G e K540E della diidropteroato sintasi (pfdhps) in combinazione con triple mutazioni (N51I + C59R + S108N) nella diidrofolato reduttasi (pfdhfr)15. È stato suggerito che ulteriori mutazioni di pfdhps (S436A/C/F/H e A581G) aumentino i livelli di resistenza SP16.